* Nel romanzo Neville è un civile, nel film un ricercatore dell'esercito americano.
* Nel libro la moglie di Neville muore perché infetta, viene seppellita dallo stesso Robert ma torna poi il giorno dopo per ucciderlo, mentre nel film muore con la figlia a causa di un incidente in elicottero.
* Nel film il protagonista ascolta canzoni di Bob Marley, mentre nel libro ascolta musica classica.
* Mentre nel film vengono inseriti dei sopravvissuti, nel romanzo originale Robert Neville è davvero l'ultimo uomo sulla Terra, e non esistono altri immuni come lui.
* Il romanzo è ambientato a Los Angeles, non a New York.
* Il cane Samantha (Sam) nel romanzo non fa parte della famiglia di Neville; è un randagio che il protagonista scopre dopo il disastro e da allora spende ogni giorno cercando di guadagnarsi la sua fiducia.
* Nel film Neville visita le case in cerca di cibo e altre cose utili. Nel libro, invece, Neville cerca soltanto gli infetti, con l'intento di ucciderli nel sonno, rifornendosi di cibo nei supermercati.
* Nel film gli infetti sono presentati come creature animalesche e assassine, mentre nel romanzo esistono anche infetti più avanzati, capaci di parlare e di ragionare, che hanno una loro struttura sociale e progettano di ricostruire il mondo.
* Nel romanzo gli infetti sanno dove vive Neville (a differenza del film) e ogni sera si appostano fuori casa sua e gli intimano di uscire.
* Il finale del film è molto diverso da quello del libro: mentre nel film Neville si suicida, facendosi esplodere con gli infetti per permettere ai sopravvissuti di salvarsi portando con loro la cura, nel romanzo invece il personaggio centrale si suicida con una pillola poco prima di essere giustiziato pubblicamente dagli infetti, che lo avevano catturato ed imprigionato, ritenendolo responsabile dell'uccisione dei loro simili.
* Il senso della frase che dà il titolo alle due opere è significativamente diverso. Nel libro, Neville diventa una "leggenda" tra i vampiri, che ormai costituiscono la condizione di normalità, proprio come i vampiri precedentemente lo erano per l'uomo; pertanto, il suo ultimo pensiero è "Io sono leggenda", che è anche l'ultima riga del libro. Nel film, Neville diventa una "leggenda" perché offre la cura ai rimanenti sopravvissuti, garantendo così la salvezza dell'umanità e l'eventuale ritorno alla precedente normalità umana agli infetti.
* Nel romanzo gli infetti sono in realtà veri e propri vampiri, sono sensibili all'aglio e alla luce solare e hanno paura degli specchi.
* Neville nel romanzo è un alcolizzato e fuma, personaggio quindi molto diverso da quello per certi versi politicamente corretto presentato nella trasposizione.
* Nel film a causare la pandemia è stato un virus, nel libro un batterio.